詹姆斯·斯派德的父母托德·斯派德和乔娜·斯派德均是教师。一开始,詹姆斯在麻省安德佛市的派克高中读书,但后来转到了菲利普学院。自小就对演戏着迷,17岁时他从菲利浦学院辍学,赴纽约MichaelChekhov学校参加演技训练。詹姆斯早年在餐厅打过杂,装运过化肥,当过瑜珈老师,后来选择当演员。先拍过几部电视电影,后来到布拉特·派克电影公司工作,多扮演坏小子角色。
詹姆斯·斯派德1981年,参演个人首部电影《无尽的爱》,在片中饰演布鲁克雪德丝的哥哥。1985年,与金·理查兹,马特·克拉克联合主演动作电影《火爆小子》。1986年,与莫利·林沃德等联合出演爱情喜剧电影《红粉佳人》。1987年,与安德鲁·麦卡锡,金·凯特罗尔联合出演爱情喜剧电影《神气活现》；同年,参演由奥利佛·斯通执导的犯罪电影《华尔街》。1988年,与辛西娅·吉布,吉姆·海尼联袂主演悬疑犯罪电影《神秘的背影》,他凭借该片提名第16届土星奖最佳男主角。1989年,与彼得·盖勒,安迪·麦克道尔联袂主演剧情电影《性,谎言和录像带》,他凭借该片获得第42届戛纳国际电影节主竞赛单元最佳男演员。1990年,与苏珊·萨兰登合作主演爱情电影《情挑六月花》,在片中饰演事业有成的广告人马克斯；3月,与约翰·库萨克合作主演的剧情电影《豪门恩怨》上映；同年,与罗伯·劳共同主演惊悚电影《都市狂情》。1992年,出演由蒂姆·罗宾斯执导的喜剧电影《天生赢家》。1993年,与梅晨·阿米克共同主演悬疑惊悚电影《蛇蝎情人》。1994年,与库尔特·拉塞尔,艾利希斯·克鲁兹联袂主演的科幻电影《星际之门》上映；6月,与杰克·尼科尔森,米歇尔·菲佛联袂主演的爱情恐怖电影《狼》上映,他凭借该片入围第21届土星奖最佳男配角。1996年,与霍利·亨特,伊莱亚斯·科泰斯联合主演剧情电影《欲望号快车》；同年,由其参演的惊悚犯罪电影《山谷两日》上映。1997年,与凯拉·塞吉维克搭档主演的喜剧电影《医院人生》上映。2000年,与安吉拉·贝塞特,罗伯特·福斯特联合出演的科幻惊悚电影《超时空危机》上映。2003年,与克莱尔·弗兰妮合作主演的剧情电影《五角大楼文件》上映；同年,由其出演的电视剧《律师本色第八季》首播。2004年,与勒内·奥贝尔若努瓦,马克·瓦雷联合主演电视剧《波士顿法律第一季》,他凭借该剧提名第62届美国金球奖电视类剧情类剧集最佳男主角,第57届黄金时段艾美奖剧情类剧集最佳男主角。詹姆斯·斯派德2005年,主演电视剧《波士顿法律第二季》；同年,入围第31届人民选择奖最受欢迎电视男明星。2006年,由其主演的电视剧播出《波士顿法律第三季》,他凭借该剧提名第59届黄金时段艾美奖剧情类剧集最佳男主角。2007年,主演电视剧《波士顿法律第四季》,他凭借该剧提名第59届黄金时段艾美奖剧情类剧集最佳男主角。2008年,由其主演的电视剧《波士顿法律第五季》首播。2009年,与吉米·本内特,凯特·戴琳斯联袂出演的家庭奇幻电影《奇石》上映。2011年,出演NBC喜剧《办公室第八季》。2012年11月16日,与丹尼尔·戴-刘易斯,莎莉·菲尔德联合出演的传记电影《林肯》上映。2013年,与梅根·布恩,迪亚哥·克莱特霍夫联合主演的犯罪剧《罪恶黑名单第一季》开播,他在剧中饰演世界头号通缉犯,掌握黑名单的“犯罪守门人”雷蒙德·雷丁顿,凭借该剧提名第71届美国金球奖电视类-剧情类剧集最佳男主角。2014年,主演电视剧《罪恶黑名单第二季》,他凭借该剧提名第72届美国金球奖电视类-剧情类剧集最佳男主角；同年,参演由汤米·李·琼斯执导的西部电影《送乡人》。2015年5月1日,由其出演的科幻动作电影《复仇者联盟2：奥创纪元》上映；同年,主演电视剧《罪恶黑名单第三季》。2016年,由其主演的电视剧《罪恶黑名单第四季》首播。2017年,主演电视剧《罪恶黑名单第五季》。2019年,由其主演的电视剧《罪恶黑名单第六季》播出；同年,主演电视剧《罪恶黑名单第七季》。2020年,主演电视剧《罪恶黑名单第八季》。2021年,由其主演的电视剧《罪恶黑名单第九季》首播。
詹姆斯·斯派德被认为是他那代演员中富有才华,戏路最多变的演员之一,他擅长饰演反派角色。在电影《神秘的背影》中,詹姆斯·斯派德的作品很耐人寻味。在电视剧《波士顿法律》中,詹姆斯·斯派德的表演总是那么不羁而正义,不论是调情还是长篇的结案陈词都让人沉醉。虽然他的体态随同伴逐渐发福,但那颗心始终没变。在电影《林肯》中,詹姆斯·斯派德的表演是整部电影中令人难忘的,他几乎完全融入了自己的角色。